천식은 그 발병기준에 따라 T2 high와 T2 low 천식으로 나눌 수 있는데, 그 빈도는 각각 50% 정도인 것으로 추정한다. 또한, 우리나라 공단연구 결과에 의하면 80~90%정도의 천식환자는 경∙중등중에 해당한다.

현재까지 가이드라인은 모든 경∙중등증 천식환자에서 흡입 스테로이드제(ICS)를 포함하는 자료를 정석으로 제시하고 있다. 하지만, ICS는 T2 high, 즉 호산구가 주로 기전으로 작용하는 천식을 타깃으로 하는 치료제로서, 약 50%의 환자에 해당하는 T2 low 천식환자에서는 그 치료효과가 뚜렷하지 않은 가능성이 크다. 하지만 현행 가이드라인에 의하면 이러한 T2 low 천식환자에서도 일률적으로 ICS를 평생 사용토록 권고하고 있어, 흡입 스테로이드제의 남용에 의한 경제적, 보건학적 손실이 크다고 판단된다. 따라서, 이런 경∙중등중 T2 low 천식환자에서는 ICS를 제외한 기관지확장제 흡입치료만으로도 ICS포함 치료군에 비해 열등한 임상효과를 보일 가능성이 크다.

이와 유사한 개념의 연구가 최근 미국 천식네트워크에서 수행되어 NEJM에 출간되었다. 본 연구 제안주제와 유사한 개념의 연구가 유효함을 입증한 것이다. 따라서 향후 본 제안연구의 국내 수행을 통해 천식 국제 가이드라인의 변경은 물론, 우리나라 환자에서 적용하여 불필요한 ICS의 남용을 막을 수 있다고 판단된다.

T2 low 경증 천식에서 흡입 스테로이드제(ICS)를 포함하지 않는 기관지확장제 치료요법(LAMA)이 ICS포함군에 비해 비열등함에 대한 근거를 생성하기 위한 다기관 전향적 RCT

• 3개월 이상 저용량 흡입성 스테로이드만으로 천식 악화 없이 안정적으로 유지되는 경증 천식 환자에서 한달간 low dose ICS, LTRA, prn budesonide/formoterl와 같이 사용하던 약물 중단 후, blood eosinophil, allergen skin test, FeNO, sputum analysis를 1회 시행하여 T2 low 기준을 만족하는 환자를 대상. 연구를 시작하면 low dose ICS, LTRA와 같이 사용하던 약물 stop하고 연구 계획에 따라 약물을 투약 받는다.
• 비호산구성/비알레르기성 (T2 low) 천식으로 평가받은 300명의 환자 중 절반은 ICS를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 wash out 기간을 거치며 T2 low 여부 재평가를 받는다. 이후 6개월간 LAMA로 치료받은 후 치료 결과를 평가를 받는다. 나머지 천식 환자들은 LAMA를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 wash out 기간을 거치며 T2 low 여부 재평가를 받는다. 이후 6개월간 ICS로 치료받은 후 치료 결과를 평가를 받는다. 300명의 환자를 12개월 간 추적 관찰하게 된다.
• T2 low phenotype이 지속적으로 유지되는지 확인하고자 중간에 약물 arm을 변경하기 전에 wash out 기간을 가지고 T2 low 기준에 부합하는지 재차 확인한다. Wash out 기간을 갖는 것은 medication의 영향이 없는 상태에서 arm을 변경하기 전에 이전의 상태가 동일하게 유지되는지를 재차 확인하기 위함이다. Asthma는 매우 heterogenous한 질병으로 질병 경과중에 간혹 phenotype이 변화될 수도 있기 때문에 중간에 재확인을 하는 차원이며, 실제 phenotype의 변화가 있을 가능성은 매우 낮을 것으로 판단된다. 이 경우 wash out 기간은 2개월 정도로 하는 것이 임상적으로 합리적일 것이라 판단한다. 이렇게 중간에 약물 arm을 변경하기 전에 phenotype에 대한 reevaluation함으로써 본 연구에 대한 신뢰도를 높일 수 있다. 만일 중간에 phenotype이 변한 환자의 경우에는 본 연구에서는 탈락시킬 예정이다.

• 만 19세에서 80세 사이의 성인 천식 환자
• T2 low 경증 천식 환자의 정의 (GINA step 1~2)
  • 절대 기준: Blood eosinophil 300 미만
  • (위 절대 기준을 만족한 환자에서 FENO (25미만) 혹은 sputum eosinophil (3%미만) 둘 중 하나 만족하면 등록)
  • 6개월 후 washout visit 재평가시에도 위의 기준을 동일하게 적용
• 3개월 이상 low dose ICS only, LRTA only 혹은 prn Ventolin, prn budesonide/formoterol사용 중, 천식악화 없이 안정적으로 유지된 환자에서 한 달간 약물 중단 후 시행한 검사상 위의 T2 low 기준을 만족하는 환자 혹은 medication을 사용하지 않았으며, 새롭게 천식을 진단받은 경증 신환 중 위의 T2 low 기준을 만족하는 환자
• FEV1 > 80%

제외기준

• 만 18세 이하의 미성년자, 만 80세 이상의 고령자
• 10PY 이상의 흡연력 혹은 현재 흡연자
• 연구등록 전 6개월 이내에 total 30mg prednisolone 이상의 스테로이드 투약이 요구되었던 급성악화가 있었던 경우
• 중등증 천식 외에 임상적으로 중한 호흡기계 질환이 동반된 경우
• 중증 호흡기 질환이 동반되어 천식에 대한 단독 평가가 어려울 경우 (Lung cancer, Tb destroyed lung, Interstitial lung disease 등)
• Hypereosinophilic syndrome, ABPA, EGPA, COPD
• 임산부
• LAMA 약제의 부작용으로 사용이 어려운 환자
  • 중증의 양성 전립선 비대증 (Benign prostate hypertrophy, BPH)
  • 녹내장
  • 신질환
• 방광경(bladder neck) 폐쇄가 동반된 경우
• 심혈관 질환 및 부정맥이 진단된 환자
• 1달 이내의 급성 호흡기 감염을 겪은 경우
• 임상적으로 유의한 간, 신경계, 면역계 질환 등을 진단받은 경우
• Steroid를 포함하여 면역억제제, 면역조절제를 처방받고 있거나 연구 기간 내에 받아야하는 경우
• ICS, LAMA에 대한 과민반응이 있는 환자
• 임산부
• 수유부
• 연구 1달 전부터 연구 종료 기간 동안 피임에 동의하지 않는 여성 시험대상자
• 연구 시작 1개월 이내에 다른 임상시험용 의약품 또는 임상시험에 참여할 경우

경증 천식은 전체 천식환자의 50-75% 정도로 흔하며, 경증 천식 환자에서 주관적인 천식 증상과 객관적인 기도 염증은 비례하지 않는 경우가 많습니다. 실제 응급실 치료가 필요한 급성악화 환자의 30-40%는 경증 천식 환자입니다. 경증 천식 환자도 만성 염증 및 기도 재형성은 지속적으로 진행하고 있기 때문에 중증 천식으로 이행 및 급성악화를 예방하기 위해 치료 1단계부터 흡입용 스테로이드를 규칙적으로 투여하는 것이 중요하다고 알려져 있습니다.

그러나 T2 high (알레르기성/호산구성)의 표현형을 가진 환자에 비해 T2 low (비알레르기성/비호산구성)의 표현형을 가진 환자들의 흡입용 스테로이드 사용에 대해서는 그 효과에 대해 정확히 밝혀진 바는 없습니다. 최근 한 연구에서 낮은 객담 호산구 수치를 보이는 T2 low (비알레르기성/비호산구성) 경증 지속성 천식 환자에서 placebo를 투여한 그룹과 비교하였을 때, 흡입성 스테로이드나 지속성 항콜린제 제재를 투여한 그룹에서의 치료 효과에는 큰 차이가 없음을 확인하였습니다. 그래서 흡입 스테로이드를 장기간 사용했을 때 발생하는 부작용을 고려했을 때 T2 low (비알레르기성/비호산구성) 표현형의 경증 천식 환자에서 흡입 스테로이드를 지속적으로 사용해야 하는가에 대한 치료적 딜레마를 가지게 되었습니다.

이에 T2 low (비알레르기성/비호산구성) 경증 천식에서는 흡입성 스테로이드 대신 지속성 항콜린제 제재와 같은 흡입 기관지 확장제만으로도 비열등하게 조절이 되는지를 보는 연구를 진행하고자 합니다. 또한 현재까지는 천식의 아형을 혈액이나 객담검사 등을 바탕으로 결정하고 있으나, 최근 대사체, 유전체, 전사체, 단백체 등에 대한 분석 연구의 발달로 이러한 방법을 통한 새로운 천식의 아형을 밝힐 수 있는 가능성이 제시되었습니다. 본 연구를 통해 연구자들은 아직 알려져 있지 않은 천식의 새로운 아형을 밝혀내고, 이들을 임상적 예후와 치료 예측 인자로 사용이 가능한지를 알아보고자 합니다.

3개월 이상 저용량 흡입성 스테로이드나 항루코트리엔 제재, 간헐적인 흡입성 벤토린으로 천식 악화 없이 안정적으로 유지되는 경증 천식 환자 혹은 새롭게 천식을 진단받은 경증 천식 환자 중 한달간 약물 중단 후, 혈액 검사, 알레르겐 피부 검사, 호기산화질소, 객담 분석을 1회 시행하여 T2 low (비알레르기성/비호산구성) 기준을 만족하는 환자를 대상으로 합니다. 각 병원마다 난수표를 제공하여 해당 순서의 등록환자에게 임의로 약물군을 배정할 것입니다.

등록 전 항루코트리엔 제재를 사용하고 있다면 중단하게 됩니다. 등록이 진행된 환자 중 절반은 흡입성 스테로이드를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 휴약 기간을 거치며 중간 평가를 시행합니다. 이후 6개월간 지속성 항콜린제 제재로 치료받은 후 치료 결과를 평가합니다. 나머지 천식 환자들은 지속성 항콜린제 제재를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 휴약 기간을 거치며 중간 평가를 시행, 이후 6개월간 흡입성 스테로이드로 치료받은 후 치료 결과를 평가합니다.

경증 천식 환자를 대상으로 하는 흡입 스테로이드제를 포함하지 않는 기관지확장제 치료요법이 흡입 스테로이드제 포함군에 비해 비열등함을 보고자 하는 연구입니다. 등록 전 신체 검진, 메타콜린 유발시험, 피부단자시험, 폐기능 분석, 바이오마커 분석을 위한 시료 채취 등을 진행합니다. 등록 후 0,3,6,8,11,14개월에는 병원 방문하여 설문과 천식 조절에 대한 평가 및 폐기능 분석을 받게 되며, 1,2,4,5,7,9,10,12,13개월에는 연구 간호사가 증상 조절 및 악화력을 확인하기 위해 전화 설문을 통해 평가를 진행합니다. 또한 증상 있을 시 앱을 사용하여 check, 이를 확인합니다.

연구에 참여하기로 결정하고 동의서에 자필로 서명하면 연구가 시작됩니다. 연구에 참여하는 동안 귀하는 다음과 같은 사항을 지켜주셔야 합니다.

• 처방받은 약제를 규칙적으로 복용 및 사용하셔야 합니다.
• 약속한 날짜 및 시간에 병원에 방문하셔서 연구진을 만나셔야 합니다.
• 연구진이 나누어 드린 연구대상자용 설문지를 성실하게 쓰셔야 합니다.

위 사항들이 잘 지켜지지 않고, 협조가 이루어지지 않으면 연구가 지속되기에 어려운 점이 있습니다.

• 만 19세에서 80세 사이의 성인 천식 환자
• T2 low 경증 천식 환자의 정의 (GINA step 1~2)
  • 절대 기준: Blood eosinophil 300 미만
  • (위 절대 기준을 만족한 환자에서 FENO (25미만) 혹은 sputum eosinophil (3%미만) 둘 중 하나 만족하면 등록)
  • 6개월 후 washout visit 재평가시에도 위의 기준을 동일하게 적용
• 3개월 이상 low dose ICS only, LRTA only 혹은 prn Ventolin, prn budesonide/formoterol사용 중, 천식악화 없이 안정적으로 유지된 환자에서 한 달간 약물 중단 후 시행한 검사상 위의 T2 low 기준을 만족하는 환자 혹은 medication을 사용하지 않았으며, 새롭게 천식을 진단받은 경증 신환 중 위의 T2 low 기준을 만족하는 환자
• FEV1 > 80%

제외기준

• 만 18세 이하의 미성년자, 만 80세 이상의 고령자
• 10PY 이상의 흡연력 혹은 현재 흡연자
• 연구등록 전 6개월 이내에 total 30mg prednisolone 이상의 스테로이드 투약이 요구되었던 급성악화가 있었던 경우
• 중등증 천식 외에 임상적으로 중한 호흡기계 질환이 동반된 경우
• 중증 호흡기 질환이 동반되어 천식에 대한 단독 평가가 어려울 경우 (Lung cancer, Tb destroyed lung, Interstitial lung disease 등)
• Hypereosinophilic syndrome, ABPA, EGPA, COPD
• 임산부
• LAMA 약제의 부작용으로 사용이 어려운 환자
  • 중증의 양성 전립선 비대증 (Benign prostate hypertrophy, BPH)
  • 녹내장
  • 신질환
• 방광경(bladder neck) 폐쇄가 동반된 경우
• 심혈관 질환 및 부정맥이 진단된 환자
• 1달 이내의 급성 호흡기 감염을 겪은 경우
• 임상적으로 유의한 간, 신경계, 면역계 질환 등을 진단받은 경우
• Steroid를 포함하여 면역억제제, 면역조절제를 처방받고 있거나 연구 기간 내에 받아야하는 경우
• ICS, LAMA에 대한 과민반응이 있는 환자
• 임산부
• 수유부
• 연구 1달 전부터 연구 종료 기간 동안 피임에 동의하지 않는 여성 시험대상자
• 연구 시작 1개월 이내에 다른 임상시험용 의약품 또는 임상시험에 참여할 경우

연구에 참여함으로써 받는 직접적인 진료상 이익은 없습니다. 그러나 연구에 참여하는 동안 연구자로부터 정기적으로 진료를 받게 되며, 연구의 결과는 개별화된 정밀진료를 가능하게 해주는 근거가 되어 장기적으로 귀하를 포함한 천식 환자에게 도움이 될 수 있습니다. 본 연구에 참여함으로써 추가적으로 시행되는 검사 항목 중 일반적인 검사가 아닌 오믹스 분석을 목표로 시행하는 혈액, 소변, 객담, 비강세포, 호기응축액 채취와 같은 검사 비용은 본 연구에서 지원하기 때문에, 귀하가 별도로 지불해야 하는 비용은 없습니다. 다만, 연구에 참여할 경우 소정의 교통비를 지원받게 됩니다. 또한 약제비(행위료, 약품비), 오믹스 분석을 목표로 시행하는 검사비를 지원받게 됩니다.